DE1170957B

DE1170957B - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten

Info

Publication number: DE1170957B
Application number: DEF38378A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Herlinger; Dr Karl-Heinrich Mayer; Dr Siegfried Petersen; Dr Marianne Bock
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1964-05-27
Also published as: AT241450B; CH426830A; BR6354789D0; US3262930A; FR3257M; GB992166A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 d

Deutsche KL: 12 ρ-4/01

Nummer: 1 170 957

Aktenzeichen: F 38378 IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 23. November 1962

Auslegetag: 27. Mai 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten durch Umsetzung von 5-Nitro-furfurol-(2) mit gegebenenfalls durch einen bis vier Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder zwei Aralkyl- oder Acylreste substituiertem 4-Aminotetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd auf an sich bekannte Weise.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

O₂N-¹⁵' ²' — CH = N-O

R R

in der die Symbole R für Wasserstoffatome oder ein bis vier Symbole R für Alkylieste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein oder zwei Symbole R für Aralkyl-, z. B. Benzyl-, oder Aryl-, z. B. Phenylreste stehen und die übrigen Symbole R Wasserstoffatome bedeuten. Die Umsetzung des 4-Amino-tetrahydrol,4-thiazin-l,l-dioxyds mit 5-Nitro-furfurol-(2) erfolgi zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln, die vorzugsweise beide Ausgangskomponenten lösen und in denen das Endprodukt unlöslich ist.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität bei hoher Wirksamkeit gegen Trypanosoma cruzi, dem Erreger der Chagas-Krankheit, und andere Protozoen, z. B. Trypanosoma congolense und Trypanosoma bruceiaus, aus. Bisher wurden gegen die Chagas-Krankheit, der südamerikanischen Form der Trypanosomiasis, beispielsweise das Semicarbazid des 5-Nitrofurfurols-(2) verwendet.

Aus der USA.-Patentschrift 3 001 992 sind einige 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoverbindungenmitheterocyclischen Resten bekannt. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch keine oder nur spurenweise Wirkung gegen Trypanosomen. Sie sind außerdem stark toxisch.

Ein Vergleich der Wirkung und der Toxizität zeigt den Fortschritt, der durch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber bekannten Präparaten mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung und ähnlicher Wirkungsrichtung erzielt wird.

Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der weißen Maus. Die Tiere wurden mit Trypanosoma j Als Erfinder benannt:

Dr. Heinz Herlinger, Köln-Flittard,

Dr. Karl-Heinrich Mayer,

Dr. Siegfried Petersen, Leverkusen,

Dr. Marianne Bock, Wuppertal-Sonnborn

cruzi infiziert und an vier aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend einen Tag nach der Infektion, mit den in der Tabelle angegebenen Dosen subkutan behandelt. Zur Auswertung wurden Blutproben der behandelten Tiere ab sechsten Tag post infectionen in Abständen von einem Tag mikroskopisch auf Trypanosoma cruzi im Vergleich zu unbehandelten, infizierten Kontrolltieren untersucht.

Werden die Tiere mit einer nicht genügenden Präparatdosis behandelt, so finden sich im Blut Trypanosomen in gleicher Anzahl wie bei den Kontrolltieren (Bezeichnung 0 = ohne Wirkung). Bei wirksamen Präparatdosen ist das Blut einige Tage bis Wochen trypanosomenfrei. In der Tabelle wird das Versuchsergebnis mit WH (Wirkung-Heilung) bezeichnet, wenn bei den Versuchstieren die Trypanosomen im peripheren Blut 4 Wochen und länger nicht nachweisbar sind und eine Reinfektion positiv verläuft. Als Wirkung-Rezidiv (WR) wird ein Wiederauftreten von Trypanosomen im Blut der behandelten Tiere nach vorübergehendem negativem mikroskopischem Befund von mehr als 2 Tagen bezeichnet. Mit der Bezeichnung Sp (Spur-Wirkung) wird eine noch nachweisbare Beeinflussung der Infektion angegeben.

Versuche mit Stämmen von Trypanosoma cruzi verschiedener Herkunft bestätigen die Ergebnisse.

409 597/427

Verbindung

Wirkung gegen Trypansoma cruzi

500

250

100
subl

50
cu tan³)

25
(mg/kg)

10 j 5

O

Toxizität¹)

1/3

i

0/3

O₂N-" -CH=N-R
O

W⁴)

WR

WR-Sp

0 :

2000 1000 500 250 100
subkutan (mg/kg)

0/3

0/3 i 0/3

— NH — CO — NH₂

Sp

—

3/3*)
I

0/3

—Ν 0

WH

WR

3/3 2/3

0/3

—Ν SO₂

WH

WR

3/3 0/3 ! 0/3

— Ν SO₂

WR 0

0/3 0/3

CH₃

WH

WR

—Ν SO₂

WR

C₂H₅

Sp

W⁴)

WH = Wirkung-Heilung.
WR = Wirkung-Rezidiv.
Sp = Spur-Wirkung.
0 = Ohne Wirkung.

^x) Bei einmaliger Behandlung.

²) Zahl der gestorbenen Tiere zur Gesamtzahl der eingesetzten Tiere.

³) Viermalige Behandlung.

*) Toxische Dosis; bei viermaliger subkutaner Applikation an aufeinanderfolgenden Tagen.

Beispiel 1

15 g4-Amino-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd werden in 150 ml Essigsäure mit 14,1 g 5-Nitro-furfurol-(2) versetzt und kurz erwärmt. Es scheiden sich sofort orangerote Kristalle von 4-[5'-Nitro-furfuryliden-(2')-imino]-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd ab, die nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser sofort analysenrein sind. Schmp. 191° C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure. Ausbeute: 27,3 g.

Analyse: C₉HnN₃O₅S (Molekulargewicht: 273). Berechnet ... C 39,6%, H 4,03%, N 15,4%; gefunden ... C 39,6%, H 4,25%, N 15,4%.

1,1-dioxyd (Schmp. 82⁰C, umkristallisiert aus Alkohol—Äther).

40

Beispiel 2

15,4 g 4-Arnino-3-rnethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1-dioxyd werden in 100 ml Alkohol und 5 ml Essigsäure gelöst und zu einer Lösung von 14,1 g 5-Nitrofurfurol-(2) in 100 ml Alkohol gegeben. Es wird kurz erwärmt und zur Kristallisation abgekühlt. Es scheiden sich 28 g orangefarbener Kristalle von 4-[5'-Nitrofurfuryliden-(2')-imino]-3-methyl-tetrahydro-l,4-thi- azin-1,1-dioxyd ab. Schmp. 172° C, umkristallisiert aus verdünnter Essigsäure.

Analyse: C₁₀H₁₃N₃O₅S (Molekulargewicht: 287). Berechnet ... C 41,8%, H 4,53%, N 14,7%; gefunden ... C 41,92%, H 4,66%, N 14,9%.

Die hier nicht beanspruchte Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Amino-3-methyltetrahydro - 1,4 - oxthiazin -1,1- dioxyds erfolgt auf folgendem Wege: 2-Mercaptoäthanol wird mit Propylenoxyd in Gegenwart von Kaliumhydroxyd umgesetzt. Man erhält 2-Hydroxyäthyl-2-hydroxypropylsulfid (Sdp.₁₅ 16O⁰C).

Dieses wird über p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumhydrogensulfat unter Normaldruck destilliert. Es entsteht das 3-Methyl-l,4-thioxan (Sdp._I8 45 bis 46⁰C, ng = 1,4942).

Das 3-Methyl-l,4-thioxan wird mit Wasserstoffsuperoxyd in Essigsäure zum 3-Methyl-1,4-thioxan-Analyse: C₅Hi₀O₃S (Molekulargewicht: 150).
Berechnet ... S 21,3%;
gefunden ... S 21,8%.

Die Umsetzung des 3-Methyl-1,4-thioxan-1,1-dioxyds mit Hydrazin unter Verwendung eines Überschusses von Hydrazin bei 180^cC führt zum 4-Amino-3-methyl-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1 -dioxyd (F. 115 ° C).

Analyse: C₅Hj₂N₂O₂S (Molekulargewicht: 164).
Berechnet ... C 36,6%, H 7,32%, N 17,1%;
gefunden ... C 36,4%, H 7,31 %, N 16,9%.

Beispiel 3

14,1 g 5-Nitro-furfurol-(2) werden in 100 ml Alkohol gelöst und zu einer Lösung von 23 g 4-Amino-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1-dioxyd (78%ig; bestimmt durch Titration mit n/10-Jodlösung in natriumbicarbonatalkalischer Alkohollösung) gegeben. Die rohe Kristallmasse von 4-[5'-Nitro-furfuryliden-(2')-imino]-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd wird abgesaugt und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Schmp: 147 bis 148⁰C, rote Kristalle. Ausbeute: 35,2 g.

Analyse: C₁₁H₁₅N₃O₅S (Molekulargewicht: 301).
Berechnet ... C 43,9%, H 4,98%, N 13,9%;
gefunden ... C 43,7%, H 5,25%, N 13,9%.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Amino-3-äthyl-tetrahydro-l,4-thiazin-1,1 -dioxyd wurde analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von ^-Amino-S-methyl-tetrahydro-M-thiazin-1,1 -dioxyd hergestellt.

a) 2-Hydroxyäthyl-2-hydroxybutylsulfid,
Sdp.₁₈ 164 bis 165°C, n^! ₀° = 1,5058.

b) 3-Äthyl-l,4-thioxan,

Sdp.₁₇ 55 bis 6O⁰C, n'g = 1,4968.

c) 3-Äthyl-1,4-thioxan-1.1 -dioxyd,
Schmp. 51 bis 54°C.

Claims

5 6

Patentanspruch: atomen oder durch einen oder zwei Aralkyl-

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryl- oder Arylreste substituiertem 4-Amino-tetrahydro-

iden-(2)-iminoderivaten, dadurch gekenn- l,4-thiazin-l,l-dioxyd umsetzt.

zeichnet, daß man in an sich bekannter

Weise 5-Nitro-f urf urol-(2) mit gegebenenfalls durch 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

einen bis vier Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff- USA.-Patentschrift Nr. 3 001 992.

409 597/427 5.64 © Bundesdruckerei Berlin